Trial of Erythropoietin for Hypoxic–Ischemic Encephalopathy in Newborns.

Wu YW, Comstock BA, Gonzalez FF, Mayock DE, Goodman AM, Maitre NL, Chang T, Van Meurs KP, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Mathur AM, Wu TW, Riley D, Mietzsch U, Chalak L, Flibotte J, Weitkamp JH, Ahmad KA, Yanowitz TD, Baserga M, Poindexter BB, Rogers EE, Lowe JR, Kuban KCK, O’Shea TM, Wisnowski JL, McKinstry RC, Bluml S, Bonifacio S, Benninger KL, Rao R, Smyser CD, Sokol GM, Merhar S, Schreiber MD, Glass HC, Heagerty PJ, Juul SE; HEAL Consortium.N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):148-159. doi: 10.1056/NEJMoa2119660.PMID: 35830641 Clinical Trial.

Realizado por Paulo R. Margotto.

Estudo clínico (2014) na Suíça multicêntrico, randomizado, duplo cego, prospectivo mostrou maiores os escores de lesão cerebral nos prematuros não tratados com eritropoietina ( EPO).  No entanto, estudo de Juul SE et al (2020), multicêntrico, randomizado e duplo-cego de eritropoietina em altas doses com cerca de 1000 bebês com uso da eritropoietina a partir de 24 horas do nascimento até 32 semanas de idade pós-menstrual na neuroproteção do prematuro não resultou em um risco menor de comprometimento do neurodesenvolvimento grave ou morte aos 2 anos de idade. Vejamos agora a EPO (altas doses) + Hipotermia terapêutica (a hipotermia terapêutica é a única terapia neuroprotetora que melhorou os resultados do neurodesenvolvimento em grandes ensaios envolvendo humanos; porém, até 40% lactentes que receberam esta terapia durante um ensaio clínico morreu ou teve deficiências de longo prazo, incluindo paralisia cerebral e intelectual deficiência. Foram envolvidas  500 crianças (257 receberam eritropoietina e 243 receberam placebo). Os autores detectaram que múltiplas doses altas de eritropoietina administradas com hipotermia terapêutica a recém-nascidos a termo e próximo do  termo com encefalopatia hipóxico-isquêmica moderada ou grave não afetou significativamente a incidência de morte ou comprometimento do neurodesenvolvimento aos 2 a 3 anos de idade. E mais: os bebês que receberam eritropoietina foram mais propensos a ter pelo menos um evento adverso grave e tiveram maior número de eventos adversos graves do que aqueles que receberam placebo. Interessante que  em alguns países, 13 a 27% dos hospitais pesquisados ​​recentemente estão usando eritropoietina para tratar encefalopatia hipóxico-isquêmica em lactentes, com ou sem hipotermia! ( a falta de benefício observada nesse grande estudo randomizado controlado por placebo põe em dúvida a prática). Dados clínicos de segurança de um ensaio clínico em andamento (EPO em altas doses  e hipotermia terapêutica), inesperadamente te mostrado uma maior incidência de anormalidades comportamentais aos 2 anos de idade entre as crianças do grupo eritropoietina do que entre aquelas do grupo placebo.

Follow-up of the term infant after hypoxic–ischemic encephalopathy Follow-up of the term infant after hypoxic–ischemic encephalopathy.Robertson CM, Perlman M.Paediatr Child Health. 2006 May;11(5):278-82.PMID: 19030289 Free PMC article. Artigo Livre!

Apresentação: Lays S. P. Pimentel – Residente em Neonatologia. Coordenação: Carlos Zaconeta.

Objetivos do acompanhamento: detectar comprometimento ou normalidade, manter os pais informados, promover a intervenção precoce e detectar mudanças nos resultados.

Objetivos do artigo: descrever um esquema de acompanhamento para recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) e explicar sua base.

A base depende do diagnóstico preciso da EHI neonatal, sendo necessário para identificar, categorizar e selecionar os pacientes para acompanhamento.

Foi resumida a literatura sobre predição de desfecho nos primeiros dias após o nascimento, o que é necessário para fornecer informações às famílias e individualizar o acompanhamento.

Com base no prognóstico de recém-nascidos adequadamente categorizados, sugere-se um plano de acompanhamento e intervenção precoce.

Krisa Van Meurs (Sanford University, EUA). Neobrain Brasil Highlights, online, 5-6/11/2021.

Realizado por Paulo R Margotto.

O risco relativo para a melhora da sobrevivência e desenvolvimento cerebral desses bebês ≥35 semanas é de 0.76 com IC a 95% de 0,69-0,84 como o número necessário para tratar de 7.  E nos prematuros 33 a 35 semanas? Nesses a ocorrência da asfixia perinatal ocorre com igual percentual em relação aos a termo, no entanto, os prematuros são de maior risco para resultados adversos com o resfriamento devido a diferenças maturacionais inerentes (lesão seletiva na sustância branca[pré-oligodendrócitos] com perda da capacidade neuroprotetora seguindo ao insulto isquêmico). Além do mais, sistema cerebrovascular imaturo com circulação pressão passiva nos prematuros torna a substância branca mais exposta à isquemia após o evento isquêmico. São poucos os prematuros resfriados entre 32-35 semanas. Apesar de viável, a mortalidade tem sido maior, além de maiores complicações como hiperglicemia (>200mg%), leucopenia, duração da ventilação, duração da hospitalização, redireção do cuidado e mortalidade. Uma resposta a esses questionamento vai estar disponível em outubro de 2022 a partir do ensaio NICHD Preemie Hypothermia Trial (Ensaio do NICHD de Hipotermia nos Prematuros). É um ensaio randomizado controlado para avaliar a segurança e eficácia da hipotermia de corpo inteiro por 72 horas em bebês prematuros de 33-35 semanas de idade gestacional (IG) que apresentam <6 horas de idade pós-natal com encefalopatia neonatal moderada a grave. O estudo inscreverá bebês com sinais de encefalopatia neonatal em 18 locais da Rede de Pesquisa Neonatal do NICHD e os designará aleatoriamente para receber hipotermia ou participar de um grupo de controle sem refrigeração. Critérios de elegibilidade: os mesmos para os estudos de HT nos recém-nascidos a termo. Data de início do estudo: agosto de 2015. Data de conclusão primária: setembro de 2020. Data estimada de conclusão do estudo: outubro de 2022. Tamanho da amostra: 168 bebês. Nos complementos, trouxemos: com base em relatos de caso e dados de registros internacionais, a segurança e efetividade da HT são confirmadas em RN prematuros tardios (34-36s), porém a HT não deveria ser utilizada em todos os RN pré-termos. Os efeitos adversos no resfriamento para a encefalopatia hipóxico-isquêmica entre bebês 33-35 semanas foram preocupantes, principalmente a ocorrência de coagulopatia (50%) com hemorragia intraventricular (graus I a IV) ocorrendo entre 1 a 9%, hipotensão arterial necessitando de inotrópico, além da preocupação de que a hipotermia possa interferir na produção do surfactante.