Methadone toxicity and possible induction and enhanced elimination in a premature neonate.

George M, Kitzmiller JP, Ewald MB, O’Donell KA, Becter ML, Salhanick S.J Med Toxicol. 2012 Dec;8(4):432-5. doi: 10.1007/s13181-012-0249-8.PMID: 22898875 Free PMC Article Similar articles. Artigo Integral!

Apresentação:Allana Nogueira e Rafaella Brunale. Coordenação: Paulo R. Margotto

Os dados toxicológicos e a recuperação clínica apresentados neste relato de caso (quando o recém-nascido recebeu em uma única dose de metadona para desmame do fentanil,  o equivalente a 200 vezes a dose pretendida por um erro de diluição),  levam à luz a indução do metabolismo como uma ferramenta de gerenciamento potencial para a superdosagem  de metadona no recém-nascido (RN).Duas horas após a superdosagem de metadona, o RN apresentou sinais de depressão respiratória, necessitando de ajuste para o ventilador. Devido a movimentos interpretados como convulsões presumíveis, foi iniciado o fenobarbital, com melhora do estado ventilatório e hemodinâmico. A toxicidade pela metadona resulta em depressão respiratória, depressão do estado mental, convulsão, hipotensão, hiperglicemia, rigidez torácica e arritmias que podem ser fatais (prolongamento do intervalo QT). A meia-vida da metadona é longa, variando entre 3,5 até 60 horas nos pacientes pediátricos (no RN deste caso foi de 30 horas).Nos RN a absorção intramuscular é atrasada (instabilidade vasomotora periférica), a percutânea é aumentada (diminuição da espessura do estrato córneo, aumento da área superficial por peso). N-desmetilação significativa ocorreu neste neonato, provavelmente às custas de CYP3a  induzida pelo fenobarbital. A indução enzimática pode ser considerada uma ferramenta complementar potencial para o gerenciamento de superdosagem de metadona. A despeito de uma recente ocorrência de intoxicação por metadona na nossa Unidade, nos links discutimos também o papel do uso do naloxone ou naloxona endovenosa (antagonista potente e competitivo do receptor μ-opióide, deslocando os opióides dos receptores cerebrais e restaura a respiração e a consciência, levando 2-5 minutos para o efeito). Há poucas informações neonatais na literatura. Pode ser administrado, off label, por vias subcutânea, endotraqueal, sublingual, inalada e intranasal (importante este conhecimento principalmente em cenários sem acesso venoso, que é a forma preferencial). Em situações de intoxicação com a metadona em pacientes em uso dessa, há uma menor taxa de abstinência se uso do naloxone de forma contínua , iniciando com menor dose (estudos em adultos!). Entre efeitos colaterais tóxicos do naloxone incluem arritmias cardíacas, hipertensão e edema pulmonar não cardiogênico. Em situação de superdosagem de Metadona, em paciente recebendo metadona e  estando atento à Síndrome de rigidez torácica que pode ocorrer com a metadona, temos a seguinte conduta: suporte ventilatório; naloxone:0,1 mg/kg (0,25-0,5ml/kg da concentração de  0,4mg/ml), repetindo de acôrdo com a resposta a cada 3-5 minutos, devendo ser mantida alguma terapia com o opióide para evitar síndrome de abstinência. Fenobarbital, inicialmente se convulsão e posteriormente, se muito necessário for, para acelerar a depuração do opióide. Consultado o Dr. Charles Berne (Professor of Anaesthesia (Pediatrics),Harvard Medical School) que nos informou: a metadona tem um metabolismo mais lento em recém-nascidos em comparação com bebês e crianças mais velhas, então você esperaria um período muito longo de narcotização parcial. Mesmo quando os bebês parecem relativamente acordados e respirando mais que o  ventilador, eles terão concentrações residuais de metadona por um longo tempo, portanto, eles exigem uma observação prolongada mesmo após a extubação e correm risco adicional de hipoventilação e apneia durante vários dias após a extubação.Eu não tenho uma opinião forte sobre fenobarbital neste cenário. Pode acelerar a depuração da metadona ao longo do tempo por indução da enzima hepática, mas pode ter uma interação direta mais imediata com a metadona para intensificar a depressão respiratória