Categoria: Distúrbios Neurológicos

Trajetória da cafeína na Neonatologia: 2006 a 2018

Trajetória da cafeína na Neonatologia: 2006 a 2018

Paulo R. Margotto

 

  • O principal estudo de Barbara Schmidt, em 2006 (1006 foram para o grupo da cafeína e 1000 para o grupo placebo), mostrou, como resultado inesperado, menor displasia broncopulmonar (DBP), além e menor incidência de canal arterial patente. O seguimento aos 18 a 21 meses (2007) melhorou a taxa de sobrevivência sem desabilidade neurocomportamental (reduziu a taxa de paralisia cerebral e atraso cognitivo), além de não aumentar o risco de morte ou incapacidade naqueles reanimados vigorosamente na Sala de Parto. Em 2010, foi evidenciado que a cafeína precoce diminui o tempo de ventilação mecânica, sendo cafeína considerada por Aranda, como a bala de prata da Neonatologia (umas das terapias mais seguras, mais custo-efetivas e eficazes no recém-nascido). Aos 5 anos (2012), houve evidência de diminuição significativa na função motora grossa e no distúrbio da coordenação no grupo da cafeína. Aos 11 anos do uso da cafeína (2007), não se mostrou efeitos na duração do sono ou apneia do sono (inclusive aos 5 anos de idade) e com diferença significativa para a menor deficiência motora no grupo da cafeína, sem diferenças na deficiência funcional e na performance acadêmica, demonstrando que nas doses, usadas neste ensaio, a cafeína neonatal é efetiva e segura na idade escolar média. Treze hospitais acadêmicos no Canadá, Austrália, Grã-Bretanha e Suécia (2018) demonstraram que aos 11 anos, a terapia com cafeína neonatal foi associada a melhor habilidades visuomotora, visuoperceptual e visuoespacial, nas crianças nascida com muito baixo peso. O uso precoce da cafeína (<3 dias) tem mostrado diminuição da DBP, apesar de estudo recente do grupo de Bancalari (2018) ter mostrado maior tendência à mortalidade no grupo da cafeína precoce, o que fez com que o estudo fosse interrompido e segundo os autores, é possível que o efeito da cafeína na mortalidade e nas morbidades neonatais possa ser superestimado devido à interrupção precoce do estudo (poder estatístico menor do que o planejado pelo término antecipado do estudo). Concluindo, Revisão Sistemática, Metanálise e Aplicação da  Classificação de Recomendações (2018) do grupo de Patel (Atlanta, EUA), englobando 39.549 RN paro o uso precoce versos tardio  da cafeína (estudos observacionais)  concluiu que  o início precoce da cafeína, em comparação com o início tardio, está associado a uma diminuição do risco de displasia broncopulmonar, tanto nas análises multivariadas  não ajustada (OR de 0,59; IC a 95%:0,39 a 0,90 [n= 63049 ])  como na análise ajustada (OR de  0,69; IC a 95%: 0,64-0,75), assim como com uma dose maior de cafeína (estamos evitando usar doses maiores devido a preocupações quanto a hemorragia cerebelar, convulsões, taquicardia). Interessante que uma análise post hoc de subgrupo do ensaio CAP também suporta o efeito benéfico do início precoce de cafeína no risco de DBP. No entanto, por tratar de estudos observacionais, poderiam ser influenciados pela confusão por indicação de tratamento precoce com cafeína. Na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF temos usado precocemente a cafeína na dose habitual para um grupo selecionado de RN em ventilação não invasiva com grande chance de ventilação mecânica (RN≤1250g).
Cafeína é um fator de risco para a osteopenia da prematuridade nos pré-termo:estudo de coorte

Cafeína é um fator de risco para a osteopenia da prematuridade nos pré-termo:estudo de coorte

Caffeine is a risk factor for osteopenia of prematurity in preterm infants: a cohort study.

Ali E, Rockman-Greenberg C, Moffatt M, Narvey M, Reed M, Jiang D.BMC Pediatr. 2018 Jan 22;18(1):9. doi: Apresentação: Mateus Chadud de Pádua Resende, Pedro Henrique de Souza Tavares, Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília. Coordenador:Paulo Roberto Margotto

A partir de resultados em estudos animais (ratos) sugerindo que a cafeína reduz a densidade óssea através do aumento da osteoclastogênese e seu efeito calciúrico, foi conduzido um estudo piloto nos RN recebendo cafeína, avaliando a dose cumulativa ou a duração,  para a possibilidade de associação entre cafeína e doença metabólica óssea da prematuridade [DMO] (n-109 RN<32 semanas e peso ao nascer< 1500g). Não houve grupo controle pois todos recebiam cafeína, no entanto foram controlados fatores de risco, como diurético, nutrição parenteral, esteróide, ingesta de Vitamina D, paridade, fosfato sérico, idade gestacional e gênero. Diferente do estudo de Viswanathan et al (2014), os presente autores relataram significativa associação do uso de cafeína (dose acumulativa e duração) e DMO, principalmente nos menores prematuros, assim como com a dose acumulativa de esteróides, sem diferença entre os sexos. Concluem os autores que estudos adicionais são necessários para determinar menores doses efetivas de cafeína, diferentes estratégias de ventilação, ingestão adequada de vitamina D. Enquanto seria prudente triar estes bebês para DMO com intervalo menor (cada 2 semanas ao invés de cada 21 dias!). Quanto à trajetória da cafeína na Neonatologia: o principal estudo de Barbara Schmidt, em 2006 (1006 foram para o grupo da cafeína e 1000 para o grupo placebo), mostrou, como resultado inesperado, menor displasia broncopulmonar (DBP), além e menor incidência de canal arterial patente. O seguimento aos 18 a 21 meses (2007) melhorou a taxa de sobrevivência sem desabilidade neurocomportamental (reduziu a taxa de paralisia cerebral e atraso cognitivo), além de não aumentar o risco  de morte ou incapacidade naqueles reanimados vigorosamente na Sala de Parto. Em 2010, foi evidenciado que a cafeína precoce diminui o tempo de ventilação mecânica, sendo cafeína considerada por Aranda, como a bala de prata da Neonatologia (umas das terapias mais seguras, mais custo-efetivo e eficazes no recém-nascido). Aos 5 anos (2012), houve evidência de diminuição significativa na função motora grossa e no distúrbio da coordenação no grupo da cafeína. Aos 11 anos do uso da cafeína (2007), não se mostrou efeitos na duração do sono ou apneia do sono (inclusive aos 5 anos de idade) e com diferença significativa para a menor deficiência motora no grupo da cafeína, sem diferenças na  deficiência funcional e na performance acadêmica, demonstrando que nas doses, usadas neste ensaio, a cafeína neonatal é efetiva e segura na idade escolar média. Treze hospitais acadêmicos no Canadá, Austrália, Grã-Bretanha e Suécia (2018) demonstraram que aos 11 anos, a terapia com cafeína neonatal foi associada a melhor habilidades visuomotora, visuoperceptual e visuoespacial, nas crianças nascida com muito baixo peso. O uso precoce da cafeína (<3 dias) tem mostrado diminuição da DBP, apesar de estudo recente do grupo de Bancalari (2018) ter mostrado maior tendência à mortalidade no grupo da cafeína precoce, o que fez com que o estudo fosse interrompido e segundo os autores, é possível que o efeito da cafeína na mortalidade e nas morbidades neonatais possa ser superestimado devido à interrupção precoce do estudo (poder estatístico menor do que o planejado pelo término antecipado do estudo). Concluindo, Revisão Sistemática, Metanálise e Aplicação da  Classificação de Recomendações (2018) do grupo de Patel (Atlanta, EUA), englobando 39.549 RN paro o uso precoce versos tardio  da cafeína (estudos observacionais)  concluiu que  o início precoce da cafeína, em comparação com o início tardio, está associado a uma diminuição do risco de displasia broncopulmonar, tanto nas análises multivariadas  não ajustada (OR de 0,59; IC a 95%:0,39 a 0,90 [n= 63049 ])  como na análise ajustada (OR de  0,69; IC a 95%: 0,64-0,75), assim como com uma dose maior de cafeína (estamos evitando usar doses maiores devido a preocupações quanto a hemorragia cerebelar, convulsões, taquicardia). Interessante que uma análise post hoc de subgrupo do ensaio CAP também suporta o efeito benéfico do início precoce de cafeína no risco de DBP. No entanto, por tratar de estudos observacionais, poderiam ser influenciados pela confusão por indicação de tratamento precoce com cafeína. Na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF temos usado precocemente a cafeína na dose habitual para um grupo selecionado de RN em ventilação não invasiva com grande chance de ventilação mecânica (RN≤1250g).

Resultado de prematuros com leucomalácia cística periventricular transitória na imagem craniana seriada até a idade a termo equivalente

Resultado de prematuros com leucomalácia cística periventricular transitória na imagem craniana seriada até a idade a termo equivalente

Outcome of Preterm Infants with Transient Cystic Periventricular Leukomalacia on Serial Cranial Imaging Up to Term Equivalent Age.Sarkar S, Shankaran S, Barks J, Do BT, Laptook AR, Das A, Ambalavanan N, Van Meurs KP, Bell EF, Sanchez PJ, Hintz SR, Wyckoff MH, Stoll BJ, Carlo WA; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Pediatr. 2018 Apr;195:59-65.e3.
doi: 10.1016/j.jpeds.2017.12.010. Epub 2018 Feb 2.PMID: 29398046.Similar articles.

Apresentação:Juliana Esper, Breno Borges e Thalita Sá. Coordenação: Paulo R. Margotto. Internato em Neonatologia na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF. Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília

 

Vamos juntos entender o comportamento das lesões císticas da substância branca cerebral dos pré-termos, que conhecemos como leucomalácia periventricular (LPV). Em termos de neurodesenvolvimento o que ocorre com os cistos que “desaparecem” (now you see, now you don´t-agora você vê, agora você não vê, como se expressa Fisher PG em seu Editorial) ou com os cistos que aparecem mais tarde em relação  com os cistos persistentes? Respostas são dadas no estudo de Sarkar S et al (National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, EUA, 2018):Resultado de prematuros com leucomalácia cística periventricular transitória na imagem  craniana seriada até a idade a termo equivalente. A partir de 7063 RN (22-26sem6dia) que preencheram os critérios, 433 apresentação LPV cística (6,1%), sendo que  em 76 os cistos desapareceram, 87 os cistos persistiram e 270 os cistos apareceram tardiamente (assim, 6630 não apresentaram cistos).O desfecho composto primário de morte tardia ou comprometimento do neurodesenvolvimento foi mais comum em crianças com LPV desaparecida em comparação com lactentes sem LPV (Odds Ratio:2,89, IC 95% 1,82-4,61). Entre todos os lactentes com LPV, a incidência do desfecho primário composto não diferiu entre os lactentes com LPV desaparecida e persistente (P = .74), ou entre os lactentes com LPV desaparecida e os lactentes que apresentavam leucomalácia periventricular detectada apenas na 36ª semana em imagem craniana. Estes resultados persistiram mesmo com a odds ratio ajustada para os Centros. Ment L et al e De Vries et al, citados pelos autores, afirmam que o ultrassom (US) craniano constitui a técnica de neuroimagem de escolha para o screening de rotina para a leucomalácia cística no pré-termo de extremo baixo peso, havendo boa correlação com a neuropatologia e melhor marcador  de prevenção de paralisia cerebral nos pré-termo extremos. O presente estudo mostrou cistos”desaparecidos”, persistentes e tardios foram independentemente associados ao comprometimento do neurodesenvolvimento, reforçando a importância do rastreio sequencial tardio de neuroimagem para o diagnóstico de casos adicionais de LPV.Nos links, trouxemos a discussão da ventriculomegalia que pode traduzir perda de substância branca, afetando negativamente o neurodesenvolvimento (medidas lineares dos ventrículos laterais no US na idade corrigida a termo correlacionam-se com as anormalidades vistas na ressonância magnética). Grandes ventrículos laterais na região parietal na idade de 1 mês associam-se com pior resultado motor aos 2 anos). Trouxemos também o entendimento da hiperecogenicidade periventricular: à luz do neurodesenvolvimento e ressonância magnética, na nossa prática clínica não consideramos a hiperecogenicidade como leucomalácia, diferente de outros autores. Ela pode ser transitória, quando detectada nos primeiros 14 dias de vida (principalmente nos primeiros 6 dias de vida). A persistência depois de 14 dias implica em acompanhamento, pela possibilidade de  detecção de leucomalácia cística. Quando a hiperecogenicidade vem acompanhada  de dilatatação biventricular, a nossa atenção é maior e se estes achados  persistirem na alta do bebê, encaminhamos à Terapia Ocupacional, pois pode traduzir lesão cerebral difusa.

LESÃO NEUROLÓGICA ISQUÊMICA E HEMORRÁGICA DO PREMATURO: PATOGENIA, FATORES DE RISCO, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

LESÃO NEUROLÓGICA ISQUÊMICA E HEMORRÁGICA DO PREMATURO: PATOGENIA, FATORES DE RISCO, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

Paulo R Margotto.

Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, Hospital de Ensino Materno Infantil de Brasilia, 4a Edição, 2018, em Preparação.

Estudo recente de Sarkar et al avaliando o desfecho das lesões císticas periventriculares  que “desapareceram” e as que persistiram ou que apareceram mais tarde, em RN de 22 semanas e 26 semanas e  6 dias, relataram que o desfecho composto primário de morte tardia ou comprometimento do neurodesenvolvimento foi mais comum em crianças com leucomalácia periventricular (LPV) ” desaparecida” em comparação com lactentes sem LPV (OR 2,89, IC 95% 1,82-4,61). Entre todos os lactentes com LPV, a incidência do desfecho primário composto não diferiu entre os lactentes com LPV “desaparecida” e persistente (P = 0.74), ou entre os lactentes com LPV desaparecida e os lactentes que apresentavam LPV detectada apenas na 36ª semana na imagem craniana.

 

Segurança e resultados a curto prazo da hipotermia terapêutica nos pré-termo entre 34-35 semanas de idade gestacional com encefalopatia hipóxico-isquêmica

Segurança e resultados a curto prazo da hipotermia terapêutica nos pré-termo entre 34-35 semanas de idade gestacional com encefalopatia hipóxico-isquêmica

Safety and Short-Term Outcomes of Therapeutic Hypothermia in Preterm Neonates 34-35 Weeks Gestational Age with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy.  Rao R, Trivedi S, Vesoulis Z, Liao SM, Smyser CD, Mathur AM.J Pediatr. 2017 Apr;183:37-42. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.11.019. Epub 2016 Dec 13.PMID: 27979578 Similar articles.

Apresentação: Fernanda Medeiros, Luana Capinam, Victor Santos. Coordenação: Paulo R. Margotto

  • O sucesso da hipotermia terapêutica (HT) em neonatos ≥ de 36 semanas levou a especulações sobre os benefícios a serem estendidos aos prematuros.Pesquisa mostrou que a HT pode oferecer neuroproteção em modelos animais pré-termo  e em crianças pré-termo  com enterocolite necrosante. O mesmo grupo que mostrou que a HT nos recém-nascidos (RN) de 33 a 35  semanas aumentou a morbimortalidade e portanto contra-indicou o seu uso nesta faixa de idade gestacional, está recrutando RN nesta faixa de idade gestacional para HT. Observa-se cada vez mais entre os neonatologista o uso da HT para RN que não preenchem os critérios dos ensaios iniciais.O presente estudo, usando a HT nos RN entre 34-35semanas (n=31) descreve a segurança e resultados a curto prazo (lesão cerebral pela ressonância magnética aos 10 dias de vida),comparando com uma coorte de RN a termo com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) submetida a HT(n=32).Complicações associadas à hipotermia terapêutica foram observadas em 90% dos prematuros e 81,3% dos recém-nascidos a termo (P = 0,30). Nas crianças pré-termo, hiperglicemia (58,1% vs 31,3%, P = 0,03) e reaquecimento antes da conclusão da HT (19,4% vs 0,0%, P = 0,009) foram mais prováveis em comparação com bebês nascidos a termo. Todas as mortes ocorreram no grupo pré-termo (12,9% vs 0%, P = 0,04). A neuroimagem mostrou a presença de lesão em 80,6% dos prematuros e em 59,4% dos lactentes nascidos a termo (p = 0,07), sem diferenças na gravidade da lesão. A lesão da substância branca foi mais prevalente em prematuros em comparação com bebês a termo (66,7% vs 25,0%, P = 0,001). Entre as limitações, a falta do grupo controle nos pré-termo e o seguimento. Os autores concluem que os dados, bem como relatos de casos isolados de resfriamento em recém-nascidos prematuros tardios, sugerem que a hipotermia terapêutica pode ser estendida a neonatos ≥34 semanas de gestação. Sugere que as taxas da maioria dos eventos adversos associados ao processo de resfriamento ativo são semelhantes às observadas em neonatos a termo.Os resultados podem refletir uma vulnerabilidade seletiva de lesão substância branca nesta idade gestacional.No entanto,  riscos de mortalidade e efeitos colaterais justificam cautela com o uso de hipotermia terapêutica em bebês prematuros. . Segundo Gary Weine, daqui do Simpósio,  para os bebês de 35 semanas, podem ser resfriados, uma vez que os riscos são menores que os benefícios. No entanto, para os RN de 33 e 34 semanas, NÃO! Nos links citamos  1) estudo em andamento ( Preemie Hypothermia for Neonatal Encephalopathy, de Roger Faix e Abbot Laptook, do NICHD Neonatal Research Network – NCTO1793129 N=168  RN (40 envolvidos)/Temp Esofágica de 33,5oC), cujo resultado será morte ou moderada a severa deficiência no neurodesenvolvimento 18-22 meses 2) a possibilidade de extensão da HT além de 6 horas, principalmente o estudo de Laptook AR et al, 2017 cujo significado deste estudo é que   HT iniciada de 6 a 24 horas para recém nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica pode reduzir morte ou deficiência, mas há incerteza em sua eficácia.Com estes conhecimentos, o nosso Protocolo de Hipotermia Terapêutica será rediscutido com perspectiva de estendermos a HT além das 6 horas, priorizando aqueles bebês com grave EHI transferidos à nossa Unidade.

 

DIAGNÓSTICO E MANUSEIO DAS CONVULSÕES NEONATAIS

DIAGNÓSTICO E MANUSEIO DAS CONVULSÕES NEONATAIS

Krisa Van Meurs (Estados Unidos). 23o Congresso Brasileiro de Perinatologia, 14 a 17 de setembro de 2016, Gramado, RS. Realizado por Paulo R. Margotto, Professor de Neonatologia (6a Série da Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília); Hospital Materno Infantil de Brasília (SES/DF).

As convulsões neonatais podem ser o primeiro e único sinal clínico de distúrbio do sistema nervoso central no recém-nascido e devido a baixa acurácia do diagnóstico baseado em sinais clínicos e a falta de estudos baseados em populações usando o EEG convencional (EEGc), a verdadeira incidência só pode ser estimada. Como já sabemos, as convulsões ocorrem mais em recém-nascidos (o cérebro neonatal é hiperexcitável, em relação ao do adulto) devido a:-crítico período de sinaptogênese; -receptores glutamatos (excitatórios) são abundantes;  receptores GABA (inibitórios) estão reduzidos (estes receptores exercem uma ação excitatória paradoxal nos neurônios imaturos devido ao aumento da expressão do transportador NKCCI. Durante toda a Conferência foi enfatizada importância do Eletroencefalograma, tanto convencional(EEGc), como o de amplitude (EEGa). Historicamente o diagnóstico de convulsão foi mais frequentemente baseado em sinais clínicos. No entanto, os estudos de EEG demonstraram que nem todo evento clínico suspeito é convulsão epiléptica (muitas convulsões neonatais são subclínicas). Assim o              diagnóstico impreciso de convulsão tem importantes conseqüências:, como subtratamento nos neonatos com convulsões subclínicas e exposição desnecessária a anticonvulsivantes nos   neonatos com atividade motora suspeita. Apenas 1/3 das crises EEGs se expressam clinicamente, além dos neonatologistas não reconhecerem ou interpretaram mal estas manifestações clínicas. Além do mais, o monitoramento EEG documenta a contínua expressão EEG após o uso de drogas antiepilépticas, após a supressão completa ou parcial dos comportamentos clínicos convulsivos (58% das convulsões persistentes tiveram desacoplamento de expressões elétricas e clínicas de convulsões). Sinais clínicos são ausentes em 89-90% nas convulsões eletrográficas. A definição de Status Epilepticus proposta para os neonatos é: convulsões presentes em mais de 50% do tempo gravado. Vejam o Guideline para a monitorização contínua EEG nos neonatos:1-recém-nascidos com alto risco para convulsões deveriam ser monitorizados por 24 horas. Se detectadas convulsões, a monitorização deveria continuar até pelo menos 24 horas sem convulsão;2-revisão por neurofisiologista após 1 hora de gravação e, depois, 2 vezes ao dia ou mais freqüentemente se clinicamente indicado, com relatos diários escritos; 3-observador ao lado do leito para documentar eventos clínicos suspeitos de convulsões, administração de drogas, alimentação; 4-EEGa ao lado do leito. Na abordagem terapêutica, os fatores a serem considerados são: duração, severidade e etiologia da convulsão; breves convulsões secundárias a distúrbios metabólicos reversíveis (como hipoglicemia) não requerem anticonvulsivante, enquanto convulsões devido a outras etiologias e que são prolongadas, deverão ser tratadas. A abordagem comum de tratar as convulsões clínicas sem a confirmação EEG resulta em tratamento inadequado das verdadeiras convulsões e expõem alguns recém-nascidos a medicações desnecessárias e potencialmente prejudiciais. O EEG convencional é crítico no diagnóstico e tratamento das convulsões. O ótimo protocolo para o tratamento das convulsões neonatais permanece desconhecido sendo urgentemente necessários mais estudos! Entre as novas drogas, bumetanide teve limitada redução na convulsão, além do maior risco de perda auditiva. Estamos aguardando os resultados do estudo de eficácia do levetiracetam (40-60mg/kg endovenoso no controle de convulsões comparado ao fenobarbital (20-40mg/kg) quando usado  como terapia de primeira linha. O tratamento das convulsões EEGs demonstrou melhor resultado na ressonância magnética a termo. Assim até que o EEG convencional seja amplamente disponível, provavelmente muitos bebês com convulsões não serão identificados, com maiores riscos de lesão cerebral  enquanto outros serão tratados desnecessariamente, expondo-os aos efeitos adversos dos anticonvulsivantes. Cuidado acompanhamento deve ser realizado nos neonatos que saem em uso de anticonvulsivantes (exposição prolongada ao fenobarbital pode inibir o crescimento cerebral a afetar adversamente o neurodesenvolvimento).

 

O ZIKA VÍRUS INFECTA PROGENITORES DA CÓRTEX NEURAL HUMANA E ATENUA SEU CRESCIMENTO

O ZIKA VÍRUS INFECTA PROGENITORES DA CÓRTEX NEURAL HUMANA E ATENUA SEU CRESCIMENTO

Tang H, Hammack C, Ogden SC, Wen Z, Qian X, Li Y, Yao B, Shin J, Zhang F, Lee EM, Christian KM, Didier RA, Jin P, Song H, Ming GL. 
Cell Stem Cell. 2016 Mar 3.  

Realizado por Paulo R. Margotto, Prof. de Neonatologia  (6a Série) da Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília)