CONEXÃO CÉREBRO-INTESTINO (gut-brain connection in the preterm infant)

Conexao_cerebro_intestino

Por Paulo Margotto | 24/12/2021

Palestra proferida por Nicholas Embleton (Inglaterra), ocorrida no Neobrain Brasil Highlights em 6/11/2021, online.

Realizado por Paulo R. Margotto.

Os prematuros estão cada vez mais complexos e temos que reconhecer a nossa capacidade de influenciar os resultados no cérebro por meio de uma melhor aplicação da nutrição. A maior necessidade de energia está no cérebro. O eixo cérebro-intestino influencia as funções intestinais e por sua vez, o intestino também influencia o desenvolvimento do cérebro. A nutrição desempenha um papel importante no desenvolvimento do cérebro desde a concepção até os 3 anos de idade. A prevenção de doença e da tempestade de citocinas é muito enfatizada pelo leite materno da própria mãe, reduzindo a enterocolite necrosante, a sepse, a retinopatia da prematuridade e a displasia broncopulmonar. Somos cheios de micróbios. 80% das células produtoras de anticorpos estão no intestino. Assim, o intestino é a parte mais importante do sistema imunológico. As células microbianas superam as células humanas em 2:1. Temos na verdade 100 vezes mais genes microbianos do que genes humanos. Portanto os humanos podem ser considerados “superorganismo” envolvidos em muitos processos metabólicos e imunológicos. O desenvolvimento humano seria impossível sem os micróbios (juntos esses micróbios pesam mais ou menos 1,5 kg que é o mesmo peso do cérebro!). A evolução humana pode ser pensada como um cabo de guerra em que temos que controlar os micróbios benéficos e excluir os micróbios nocivos. A colonização precoce é o evento chave da vida. Anaeróbios são mais abundantes na vida precoce. E. coli, Bifidobacterias, Bacteroides são espécies pioneiras que mantém o ambiente sustentável e isso é promovido pelo leite humano que afeta, através dos seus componentes, a microbiota do intestino. Isto nos leva a Hipócrates que sempre reconheceu que todas as doenças começam no intestino, o Tubo da Vida. Então, o que é o EIXO Cérebro Intestino? É uma via de sinalização bioquímica e neural bidirecional que afeta vários sistemas (nutrientes e metabólitos e comunidades microbiais do intestino que por meio do sistema nervo entérico manda essa sinalização para o sistema nervoso central que pode afetar aspectos de motilidade, ganho de peso, comportamento, ansiedade, estresse, fome, equilíbrio mediado por peptídeos e hormônios que podem afetar o humor, o comportamento e o estresse. Dados significativos agora em adultos associam estresse, ansiedade e até psicose à composição de micróbios intestinais. Sabemos que nas pessoas que desenvolvem a Doença de Parkinson apresentam 10 anos antes distúrbios intestinais que resultam em constipação. Aqui um breve exemplo do eixo cérebro – intestino quanto ao padrão de sono. Os bebês amamentados ao seio apresentam melhores padrões de sono do que os alimentados com fórmulas para recém-nascidos a termo, devido aos níveis de triptofano no leite materno (a melatonina que regula o sono e sintetizado a partir do triptofano!). Artigo de 2021 (Áustria), publicado há 2 meses, mostra como o desenvolvimento da microbiota intestinal impacta no sistema imune associado ao dano cerebral (o supercrescimento de Klebsiella no intestino é altamente preditivo de dano cerebral e está associado a um tônus imunológico pró-inflamatório). Esses resultados sugerem que o desenvolvimento aberrante do eixo intestino-microbiota-imune-cérebro pode conduzir ou exacerbar lesão cerebral em neonatos extremamente prematuros e representa um alvo promissor para novas estratégias de intervenção. Esses achados sugerem que novas medidas terapêuticas direcionadas ao eixo intestino-microbiota-imune-cérebro podem ter potencial para proteger bebês prematuros da lesão da substância branca cerebral. Portanto, o crescimento do cérebro é rápido, requer alta quantidade de nutrientes, os micróbios são muito importantes no desenvolvimento do cérebro, lesão e reparo. Os componentes funcionais do leite humano são importantes (nunca serão replicados em fórmulas; o leite fresco da própria mãe é preferível ao leite de doadora). Existem várias maneiras de melhorar a saúde do intestino. Esse é um trabalho chave de Equipe. O eixo cérebro intestino terá um maior foco de pesquisa nos próximos 10 anos.

ANTIBIÓTICOS PODEM AFETAR O CÉREBRO: Efeitos da exposição precoce à penicilina no microbioma intestinal e no córtex frontal e na expressão do gene da amígdala

ANTBIOTICO E O CÉREBRO_2021

Por Paulo Margotto | 23/07/2021

Effects of early-life penicillin exposure on the gut microbiome and frontal cortex and amygdala gene expression. AngelinaVolkova, KellyRuggles, AnjeliqueSchulfer, ZhanGao, Stephen D.Ginsberg, Martin J.Blaser.

iScience, online. Available online 15 July 2021.

https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102797

Effects of early-life penicillin exposure on the gut microbiome …

Realizado por Paulo R. Margotto.

Estabelecemos sistemas experimentais para avaliar os efeitos de exposições precoces aos antibióticos sobre a microbiota intestinal e a expressão gênica no cérebro. Este modelo de sistema é altamente relevante para a exposição humana e pode ser desenvolvido em um modelo pré-clínico de distúrbios do neurodesenvolvimento em que o eixo intestino – cérebro é perturbado, levando a efeitos organizacionais que alteram permanentemente a estrutura e função do cérebro. A exposição de camundongos recém-nascidos a baixas doses de penicilina levou a mudanças substanciais na estrutura da população da microbiota intestinal e composição. Alterações transcriptômicas implicam vias perturbadas em distúrbios do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricos. Também havia substanciais efeitos no córtex frontal e na expressão do gene da amígdala por, afetando múltiplas vias subjacentes ao neurodesenvolvimento. Análises informáticas estabeleceram ligações entre populações microbianas intestinais específicas e a expressão no início da vida de genes particularmente afetados. Esses estudos fornecem modelos translacionais para explorar as funções do microbioma intestinal no normal e maturação anormal do sistema nervoso central vulnerável.

“O estudo sugere que a penicilina muda o microbioma, os trilhões de microrganismos benéficos que vivem dentro do nosso corpo, bem como a expressão gênica de áreas cerebrais essenciais para o desenvolvimento da criança”

Martin Blaser adianta que futuras pesquisas deverão determinar se os antibióticos afetam diretamente o desenvolvimento do cérebro ou se as moléculas do microbioma que viajam para o cérebro perturbam a atividade do gene e causam os déficits cognitivos. “Esse estudo é preliminar, mas mostra uma forte correlação entre a alteração do microbioma e mudanças no cérebro que devem ser exploradas mais a fundo.”

Martin Laser, pesquisador da Universidade de Rutgers e autor principal do estudo.

Tratamento bem-sucedido de Infecção por Klebsiella pneumoniae resistente a Pandrogas por ceftazidima-avibactam em um bebê prematuro. Um Relato de Caso

Klebsiela_resist_pandrogas_Ceftazidi_avibact

Por Paulo Margotto | 05/03/2021

Successful Treatment of Pandrug–resistant Klebsiella pneumoniae Infection With Ceftazidime–avibactam in a Preterm Infant: A Case Report.Coskun Y, Atici S.Pediatr Infect Dis J. 2020 Sep;39(9):854-856. doi: 10.1097/INF.0000000000002807.PMID: 32804464. İstanbul, Turkey. E-mail: coskunyesim@yahoo.com. Realizado por Paulo R. Margotto.

Tratamento bem-sucedido de Infecção por Klebsiella pneumoniae resistente a Pandrogas por ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI) em um bebê prematuro (relato de caso). Esses autores turcos identificaram K. pneumoniae resistente a pandrogas como uma infecção do trato urinário nosocomial em um bebê prematuro de 25 dias que nasceu com 27 semanas de gestação. CAZ-AVI foi administrada na dose de 50mg /kg / dose a cada 8 horas devido à idade dos pacientes e a terapia foi concluída em 10 dias totalmente. No terceiro dia de terapia, a cultura de urina estava estéril e o paciente estava clinicamente estável. Como efeito adverso, foi detectado glicosúria que desapareceu após a suspensão do tratamento (poderia ser causada por comprometimento reversível das funções tubulares renais devido ao tratamento)

A exposição neonatal a antibióticos prejudica o crescimento da criança durante os primeiros seis anos de vida por perturbar a colonização microbiana intestinal.

Antibiot_precoce-RN_deficti_cresc

Por Paulo Margotto | 05/02/2021

Neonatal antibiotic exposure impairs child growth during the first six years of life by perturbing intestinal microbial colonization.

Uzan-Yulzari A, Turta O, Belogolovski A, Ziv O, Kunz C, Perschbacher S, Neuman H, Pasolli E, Oz A, Ben-Amram H, Kumar H, Ollila H, Kaljonen A, Isolauri E, Salminen S, Lagström H, Segata N, Sharon I, Louzoun Y, Ensenauer R, Rautava S, Koren O.Nat Commun. 2021 Jan 26;12(1):443. doi: 10.1038/s41467-020-20495-4.PMID: 33500411. Finlândia, Israel e Alemanha. Realizado por Paulo R. Margotto. Neonatologista Ultrassonografista Cerebral da Maternidade Brasília/ UTI Neonatal do Hospital Santa Lúcia, Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF. www.paulomargotto.com.br ; pmargotto@gmail.com .

Acredita-se que a exposição a antibióticos nos primeiros dias de vida afete vários fatores fisiológicos no aspecto do desenvolvimento neonatal. Aqui, investigamos o impacto do tratamento com antibiótico no período neonatal e na primeira infância no impacto a longo no crescimento da criança em um nascimento não selecionado na coorte de 12.422 crianças nascidas a termo. Encontramos atenuação significativa de peso e ganho de altura durante os primeiros 6 anos de vida após a exposição neonatal a antibióticos em meninos, mas não em meninas, após o ajuste para possíveis fatores de confusão.

Em contraste, o uso de antibióticos após o período neonatal, mas durante os primeiros 6 anos de vida está associado a um índice de massa corporal significativamente maior durante todo o período de estudo em meninos e meninas.

A exposição neonatal a antibióticos é associado a diferenças significativas no microbioma intestinal, particularmente na diminuição da abundância e diversidade de Bifidobactérias fecais até os 2 anos de idade.

Finalmente, demonstramos que o transplante de microbiota fecal de crianças expostas a antibióticos para camundongos machos livres de germes, mas não fêmeas, resultou em prejuízo significativo do crescimento.

Assim, concluímos que a exposição neonatal aos antibióticos está associada a uma perturbação do microbioma intestinal a longo prazo e pode resultar em redução do crescimento em meninos durante os primeiros seis anos de vida, enquanto o uso de antibióticos mais tarde na infância está associada ao aumento do índice de massa corporal.

O crescimento significativamente reduzido foi evidente em meninos que receberam antibióticos empíricos por suspeita de infecção, mas a infecção foi descartada (o comprometimento do crescimento parecia ser um pouco mais pronunciado em neonatos recebendo um curso completo de antibióticos )

Antibióticos no período neonatal e prematuridade estão associados a um aumento do risco de distúrbios gastrointestinais funcionais no primeiro ano de vida

Antibioticos_PT_dist_gastrint_funcion

Por Paulo Margotto | 26/07/2019

Neonatal Antibiotics and Prematurity Are Associated with an Increased Risk of Functional Gastrointestinal Disorders in the First Year of Life.Salvatore S, Baldassarre ME, Di Mauro A, Laforgia N, Tafuri S, Bianchi FP, Dattoli E, Morando L, Pensabene L, Meneghin F, Dilillo D, Mancini V, Talarico V, Tandoi F, Zuccotti G, Agosti M. J Pediatr. 2019 Jun 11. pii: S0022-3476(19)30544-X. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.04.061. [Epub ahead of print]. Itália. PMID: 31201028. Similar articles.

Distúrbios gastrointestinais funcionais no primeiro ano de vida – functional gastrointestinal disorders-FGIDs incluem regurgitação, síndrome de ruminação infantil, síndrome de vômito ciclístico, cólica infantil, diarreia funcional, disquesia infantil [evacuação dolorosa ou difícil] e constipação funcional; numa coorte de 934 bebês que completaram o estudo até 1 ano de idade, análise multivariada identificou, pela primeira vez que a prematuridade e o uso de antibiótico como fatores de risco significativamente associados à pelo menos uma FGID (parto prematuro e uso neonatal de antibióticos nos primeiros meses de vida estão associados a um aumento da incidência de FGIDs, particularmente cólica infantil e regurgitação; nascimento por cesariana e padrão alimentar em 1 mês de vida constituíram fatores para a disquesia infantil e diarréia funcional); conhecer esses fatores é importante para o desenvolvimento de intervenções na primeira infância para diminuir os FGIDs mais tarde na vida; o uso precoce de antibióticos tem sido associado aumento do risco de alergia e doença inflamatória do intestino em RN geneticamente predispostos; confirmando esses resultados, deveria ser considerada uma estratégia equilibrada para a redução do uso desnecessário de antibióticos neonatais e promover homeostase intestinal em recém-nascidos de risco considerado; o período perinatal compreende um período crítico durante o qual ocorre a maturação dos mecanismos complexos que regulam o eixo cérebro-intestino-microbiota.

Revisão Sistemática e Metanálise da Orientação da Procalcitonina versus os Cuidados Usuais para o Tratamento Antimicrobiano em Pacientes Críticos: Foco em Subgrupos Baseados na Iniciação Antibiótica, Cessação ou Estratégias

Procalcitonina_guia_Antibioticot_UTI_Pedr

Por Paulo Margotto | 17/05/2019

Systematic Review and Meta-Analysis of Procalcitonin-Guidance Versus Usual Care for Antimicrobial Management in Critically Ill Patients: Focus on Subgroups Based on Antibiotic Initiation, Cessation, or Mixed Strategies.Lam SW, Bauer SR, Fowler R, Duggal A.Crit Care Med. 2018 May;46(5):684-690. doi: 10.1097/CCM.0000000000002953.PMID: 29293146.Similar articles.

Apresentação:Tatiana Santos Rodrigues-MR Medicina Intensiva Pediátrica. Coordenação: Alexandre P. Serafim.

Nos grupos que utilizaram este guia para interrupção de antimicrobianos, a mortalidade foi menor quando a terapia foi guiada por procalcitonina.

Editorial: Manejo antibiótico na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal: Lições Do Oxigênio

Antibioticoterapia empirica-Editorial-2019

Por Paulo Margotto | 15/03/2019

Antibiotic Stewardship in the Neonatal Intensive Care Unit: Lessons From Oxygen. Cantey JB^a, Hersh AL^b. Pediatrics. 2019 Mar;143(3). pii: e20183902. doi: 10.1542/peds.2018-3902. No abstract available. PMID: 30819970. Similar articles.

Realizado por Paulo R. Margotto.

A Antibioticoterapia empírica prolongada (>3 dias) no recém-nascido não infectado associa-se significativamente a enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, sepse tardia, leucomalácia periventricular, retinopatia da prematuridade. As taxas atuais de prescrição de antibióticos na UTI Neonatal são inaceitavelmente altas. Os profissionais devem obter culturas apropriadas e iniciar antibioticoterapia empírico por um período mínimo de 24 a 48 horas antes da sepse pode ser confiavelmente excluída. Esta é a abordagem na expressiva maioria das UTI Neonatais com a antibioticoterapia empírica, a maioria da qual é desnecessária. Segundo, muitos bebês com bom estado recebem antibioticoterapia empírica inicial. Intervenções que são projetadas para mudar fundamentalmente o comportamento do médico na forma de prescrever são necessárias para ajudar a orientar a segurança e a observação seletiva sem antibióticos para certas populações, como prematuros de baixo risco que nascem por cesariana por indicações maternas sem trabalho de parto ou bebês de boa aparência que são expostos a corioamnionite.

Duração da Terapia Antibiótica Empírica Inicial e Resultados em Bebês de Muito Baixo Peso ao Nascer

Antibiotico empírico-2019

Por Paulo Margotto | 15/03/2019

Duration of Initial Empirical Antibiotic Therapy and Outcomes in Very Low Birth Weight Infants. Ting JY, Roberts A, Sherlock R, Ojah C, Cieslak Z, Dunn M, Barrington K, Yoon EW, Shah PS; Canadian Neonatal Network Investigators. Pediatrics. 2019 Mar;143(3). pii: e20182286. doi: 10.1542/peds.2018-2286. PMID: 30819968. Similar articles.

Realizado por Paul R. Margotto.

A antibioticoterapia empírica prolongada (>3 dias) no recém-nascido não infectado associa-se significativamente a enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, sepse tardia, leucomalácia periventricular, retinopatia da prematuridade. As taxas atuais de prescrição de antibióticos na UTI Neonatal são inaceitavelmente altas. Os profissionais devem obter culturas apropriadas e iniciar antibioticoterapia empírico por um período mínimo de 24 a 48 horas antes da sepse pode ser confiavelmente excluída. Esta é a abordagem na expressiva maioria das UTI Neonatais com a antibioticoterapia empírica, a maioria da qual é desnecessária. Segundo, muitos bebês com bom estado recebem antibioticoterapia empírica inicial. Intervenções que são projetadas para mudar fundamentalmente o comportamento do médico na forma de prescrever são necessárias para ajudar a orientar a segurança e a observação seletiva sem antibióticos para certas populações, como prematuros de baixo risco que nascem por cesariana por indicações maternas sem trabalho de parto ou bebês de boa aparência que são expostos a corioamnionite

Exposição precoce ao antibiótico e desfechos adversos nos pré-termo de muito baixo peso ao nascer

Antibiotic_precoce_efeitos_adversos_2018

Por Paulo Margotto | 09/10/2018

Early Antibiotic Exposure and Adverse Outcomes in Preterm, Very Low Birth Weight Infants.

Cantey JB, Pyle AK, Wozniak PS, Hynan LS, Sánchez PJ.J Pediatr. 2018 Aug 29. pii: S0022-3476(18)30941-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.07.036. [Epub ahead of print]PMID: 30172430.Similar articles

Apresentação: Apresentação:Joaquim Nicolau do Nascimento. Coordenação: Paulo R. Margotto

O estudo compreendeu 374 RN ≤32 sem de idade gestacional que receberam antibiótico nos primeiros 14 dias:18% desenvolveram o desfecho composto de sepse tardia, enterocolite necrosante (ECN) ou morte após 14 dias de idade. Cada dia adicional de antibioticoterapia foi associado a um aumento de 24% no risco de sepse tardia, ECN ou morte. Esta associação foi evidente mesmo após o ajuste para a gravidade da doença usando o escore CRIB II, um preditor validado de mortalidade nesta população (OR, 1,24; IC95%, 1,17-1,31). Bebês expostos a antibióticos sofrem uma perda de diversidade em seu microbioma bacteriano intestinal com um aumento na concentração de proteobactérias. Nos links trouxemos também repercussões da antibioticoterapia neonatal na infância: maior ocorrência de asma e cólica. Há agora evidências, tanto em ratos como em humanos que existe uma janela crítica precoce na qual os efeitos da disbiose intestinal mais influenciam no desenvolvimento imune

ENCONTRO EM MANAUS (9/8/2018): Enterocolite necrosante: a lógica da prevenção

Enterocol_Necros_2018-Manaus

Por Paulo Margotto | 09/08/2018

Paulo R. Margotto.

Enfatizamos a importância de diferenciar a enterocolite necrosante (ECN) da perfuração intestinal espontânea (ocorre mais no íleo, nos primeiros 1 dias de vida, a corioamnionie tem papel importante pela translocação de Candida e Staphylococcus para a circulação sistêmica). Após comentar sobre o estudo recente de Gordon PV et al (2017) que citou 14 subgrupos de ECN no recém-nascido(RN), focalizamos a nossa discussão em torno da ENC Clássica que é aquela associada á disbiose. Na procura dos inimigos, devemos lembrar que somos nós mesmos, como diz Neu J (2018): a antibioticoterapia empírica prolongada ≥5 dias sem infecção (altera o desenvolvimento fisiológico e imunológico intestinal), o uso de inibidores H2, como a ranitidina (aumento de proteobactérias no intestino-gram-negativas), nutrição parenteral sem nutrição enteral (aumento da permeabilidade intestinal, facilitando a translocação d bactérias devido ao mal funcionamento das junções de oclusões no intestino, além do aumento das proteobactérias). A nutrição enteral tem papel importante na prevenção da ECN: falta de nutrição enteral leva a uma mudança na microbiota luminal, onde as proteobactérias (gram-negativas) dominam, criando um estado proinflamatório que leva à quebra das junções de oclusões com perda da função de barreira epitelial, translocação bacteriana e sepse. A nutrição enteral deve ser realizada com leite humano cru (o leite materno contem 10^5-6 bactérias/ml! Estas são destruídas pelo processo de pasteurização. Assim, mesmo a mãe tendo pequena quantidade de leite, ao misturar com o pasteurizado pode haver expansão de uma grande parte do microbioma após 4-8 horas (é a chamada refaunação do leite humano pasteurizado!). Quanto aos probióticos, tema que discutirei no mês de outubro/2018, estudos recentes tem mostrado aumento da ECN com o uso de probiótico (516 RN ≥23 e <28 comparando historicamente com aqueles que receberam probiótico de rotina versos os eu não receberam) e outros, sem alteração na sua incidência. Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de podermos rotineiramente manipular o ecossistema microbiano intestinal.Segundo Neu F, uma vez que tenhamos uma compreensão clara das causas das diferentes formas da ECN, seremos mais capazes de direcionar estratégias preventivas.