Sepse neonatal e o microbioma da pele (Neonatal sepsis and the skin microbiome)

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Por Paulo Margotto | 10/11/2022

Neonatal sepsis and the skin microbiome. Harrison IS¹, Monir RL¹, Neu J², Schoch JJ¹,².J Perinatol. 2022 Nov;42(11):1429-1433. doi: 10.1038/s41372-022-01451-0. Epub 2022 Jul 11.PMID: 35817842 Review. ¹Departments of Dermatology, University of Florida College of Medicine, Gainesville, USA. ²Departments of Pediatrics, University of Florida College of Medicine, Gainesville, USA.
✉email: jschoch@ufl.edu.

Realizado por Paulo R. Margotto

Os patógenos causadores de muitas infecções invasivas em bebês prematuros são os mesmos organismos que residem na pele saudável. Diferenças inerentes (estrato córneo imaturo, sistema imunológico subdesenvolvido) e fatores externos (dispositivos médicos invasivos, exposição prolongada a antibióticos, hospitalização) alteram exclusivamente o microbioma da pele de bebês prematuros em relação a bebês a termo. A flora da pele de recém-nascidos prematuros, caracterizada pela baixa diversidade, pode permitir o supercrescimento de patógenos oportunistas. A transformação de organismos comensais em patógenos virulentos induz infecção generalizada e sepse. Prebióticos e probióticos direcionados à pele e outras estratégias para modular a flora cutânea podem desencorajar essa transformação patogênica. O uso criterioso de antibióticos profiláticos na população neonatal pode ajudar a prevenir a disbiose e a doença resultante. Uma maior compreensão do papel do microbioma da pele na sepse neonatal pode orientar a prevenção e o tratamento dessa doença devastadora.

Variabilidade na duração do antibiótico para enterocolite necrosante e resultados em uma grande coorte multicêntrica

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Por Paulo Margotto | 03/08/2022

Variability in antibiotic duration for necrotizing enterocolitis and outcomes in a large multicenter cohort.Ahmad I, Premkumar MH, Hair AB, Sullivan KM, Zaniletti I, Sharma J, Nayak SP, Reber KM, Padula M, Brozanski B, DiGeronimo R, Yanowitz TD; Children’s Hospitals Neonatal Consortium NEC Focus Group.J Perinatol. 2022 Jun 27. doi: 10.1038/s41372-022-01433-2. Online ahead of print.PMID: 35760891.

Apresentação: Amanda Silva Franco Molinari (R4 em Neonatologia da Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF). Coordenação: Miza Vidigal.

O tratamento da enterocolite necrosante (NEC) é de suporte e inclui antibioticoterapia devido à preocupação com a inflamação induzida por bactérias como uma possível causa da NEC. Os cursos de antibióticos demonstraram alterar o microbioma intestinal, o que pode afetar a tolerância à alimentação. Nesse estudo, bebês nas categorias de antibióticos mais longos levaram mais tempo para atingir a alimentação completa e tiveram um tempo de internação hospitalar mais longo, além de maior incidência de estenose pós-NEC. É imperativo que desenvolvamos diretrizes padronizadas de antibióticos para o manejo da NEC clínica e cirúrgica. Uma maneira de promover um microbioma intestinal saudável é o uso do leite materno, que contém vários fatores de crescimento, células imunes, oligossacarídeos que promovem o crescimento de bactérias benéficas e microbiota para colonizar o intestino. Embora vários estudos tenham mostrado que o leite materno reduz o risco de NEC, ele também pode ajudar na fase de recuperação, promovendo o crescimento e a adaptação intestinal. Isso é consistente com a descoberta de que o leite materno é um fator significativo na análise multivariável, minimizando o tempo para alimentação completa em bebês com NEC médica e cirúrgica.

Exposição precoce a antibióticos e desfechos adversos em bebês muito prematuros com baixo risco de sepse de início precoce: O estudo de coorte EPIPAGE-2

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Por Paulo Margotto | 07/07/2022

Early Antibiotic Exposure and Adverse Outcomes in Very Preterm Infants at Low Risk of Early-Onset Sepsis: The EPIPAGE-2 Cohort Study. Letouzey M, Lorthe E, Marchand-Martin L, Kayem G, Charlier C, Butin M, Mitha A, Kaminski M, Benhammou V, Ancel PY, Boileau P, Foix-L’Hélias L; EPIPAGE-2 Infectious Diseases Working Group.J Pediatr. 2022 Apr;243:91-98.e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.11.075. Epub 2021 Dec 21.PMID: 34942178

Realizado por Paulo R. Margotto.

A exposição precoce aos antibióticos em bebês prematuros de baixo risco para sepse de início precoce (aqueles que nasceram após complicações da gravidez mediadas por placenta [distúrbios hipertensivos durante a gravidez ou restrição do crescimento fetal]. Na presente coorte de estudo compreendeu 648 bebês muito prematuros com baixo risco para EOS, dos quais 173 (26,2%) receberam tratamento antibiótico precoce a partir do dia 0 ou dia 1 da vida, com idade gestacional mediana de 30 semanas e peso médio de 1040g. Lesões cerebrais graves, isoladas ou combinadas com o óbito, foram mais frequentes no grupo de exposição a antibióticos precoces (9,1% vs 4,5% e 16,6% vs 9,9%, respectivamente). Foram encontradas associações associação entre lesões cerebrais graves e exposição precoce a antibióticos (OR, 2,71; IC 95%, 1,25-5,86). A displasia broncopulmonar moderada-grave também foi mais frequente no grupo de exposição a antibióticos precoces, isolado e em combinação com a morte (19,7% vs 10,2% e 28,6% vs 15,4%, respectivamente). Esses achados foram semelhantes aos do estudo conduzido por Puopolo et al. Sem associação com morte com morte, sepse tardia e enterocolite necrosante. Os mecanismos fisiológicos subjacentes dessa associação permanecem incertos. Assim, esses resultados questionam se o tratamento precoce com antibióticos é justificado, dado o maior risco associado de lesões cerebrais graves e DBP moderadamente grave

A alimentação com fórmula no início da vida está associada a alterações na microbiota intestinal infantil e a um aumento da carga de resistência a antibióticos

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Por Paulo Margotto | 24/06/2022

Early–life formula feeding is associated with infant gut microbiota alterations and an increased antibiotic resistance load.Pärnänen KMM, Hultman J, Markkanen M, Satokari R, Rautava S, Lamendella R, Wright J, McLimans CJ, Kelleher SL, Virta MP.Am J Clin Nutr. 2022 Feb 9;115(2):407-421. doi: 10.1093/ajcn/nqab353.PMID: 34677583 Free PMC article. Artigo Livre!

Realizado por Paulo R. Margotto.

Já é do nosso conhecimento que o uso de antibióticos tem um papel bem estabelecido na formação do resistoma dos bebês e que o número e a extensão dos tratamentos com antibióticos na infância afetam a abundância dos genes de resistência a antibióticos. No entanto, há conhecimento limitado sobre outros fatores que afetam a carga de resistência aos antibióticos do intestino infantil e entre esses, a alimentação com fórmulas no início da vida, que foi o objetivo desse estudo. O presente estudo foi desenhado para eliminar o efeito do uso de antibióticos Foram coletados dados metagenômicos de amostras fecais transversais colhidas na idade de 7 a 36 dias de 46 bebês nascidos prematuros entre 27 e 37 semanas de gestação (21 lactentes foram alimentados com fórmula infantil comercial (Neosure), 20 foram alimentados com leite materno com fortificante de leite humano (Similac) e 5 foram alimentados apenas com leite humano (mãe ou doadora). Os bebês alimentados com qualquer fórmula tiveram abundâncias de genes de resistência a antibióticos significativamente aumento de 70%!) em relação aos bebês alimentados apenas com leite materno ou alimentados com leite suplementado com fortificante. Nesse contexto não foram observadas diferenças entre bebês alimentados com fortificante em comparação com bebês alimentados apenas com leite materno. Além disso, não houve diferenças entre fortificantes derivados de leite humano ou derivados de leite bovino. Assim, esses resultados sugerem que, nos casos em que os bebês precisam de nutrição suplementar, a adição de fortificante ao leite humano pode ter menos impacto no potencial de resistência a antibióticos do que a mudança para a fórmula. Enterobacteriaceae (abrigam vários genes de resistência aos antibióticos, incluindo genes SHV que codificam o fenótipo betalactamase de espectro estendido [ESBL] em Klebsiella) foram mais abundantes em bebês alimentados com qualquer fórmula (3 vezes mais) do que em bebês alimentados com leite humano. Em conclusão, esses dados sugerem que uma dieta contendo apenas leite humano nos primeiros meses de vida reduz a carga de genes resistência aos antibióticos ao modular a comunidade microbiana para favorecer bactérias não portadoras de genes de resistência aos antibióticos.

Raciocínio clínico por trás do uso de antibióticos em UTIPs: Um Estudo Qualitativo (Clinical Reasoning Behind Antibiotic Use in PICUs: A Qualitative Study)

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Por Paulo Margotto | 24/03/2022

Clinical Reasoning Behind Antibiotic Use in PICUs: A Qualitative Study. Fontela PS, Gaudreault J, Dagenais M, Noël KC, Déragon A, Lacroix J, Razack S, Rennick J, Quach C, McNally JD, Carnevale FA; Canadian Critical Care Trials Group.Pediatr Crit Care Med. 2022 Mar 1;23(3):e126-e135. doi: 10.1097/PCC.0000000000002886.PMID: 35013080

Apresentação:Jéssica Fagundes Rangel – R5 UTIP HMIB/SES/DF.

Coordenação: Alexandre Serafim.

Complementação: Paulo R. Margotto.

CONTEXTO DESSA PESQUISA

O uso excessivo de antibióticos é um problema importante na UTIPs e está associada a toxicidade, resistência e aumento de custos.

. • Nenhum estudo descreveu como intensivistas pediátricos tomam decisões relacionadas a antibióticos. Entendendo o raciocínio clínico por trás dessas decisões é crucial para desenvolver estratégias para reduzir o uso excessivo de antibióticos neste cenário.

Este estudo de teoria fundamentada, portanto, teve como objetivo entender os processos do raciocínio dos intensivistas pediátricos usados na fabricação de decisões relacionadas aos antibióticos para crianças criticamente doentes com suspeita de infecções bacterianas graves

Decisões relacionadas a antibióticos para crianças criticamente doentes são complexas e intensivistas pediátricos usam várias estratégias de raciocínio clínico para diminuir a incerteza em torno da etiologia bacteriana das infecções. No entanto, a gravidade da doença e as preocupações com a segurança do paciente podem anular decisões baseadas em evidências clínicas e levar ao uso de antibióticos. Vários vieses cognitivos foram identificados nos processos clínicos de raciocínio.

Efeitos dos antibióticos no início da vida no microbioma e resistoma do intestino infantil em desenvolvimento: um estudo randomizado.

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Por Paulo Margotto | 24/02/2022

Effects of early-life antibiotics on the developing infant gut microbiome and resistome: a randomized trial. Reyman M, van Houten MA, Watson RL, Chu MLJN, Arp K, de Waal WJ, Schiering I, Plötz FB, Willems RJL, van Schaik W, Sanders EAM, Bogaert D.Nat Commun. 2022 Feb 16;13(1):893. doi: 10.1038/s41467-022-28525-z.PMID: 35173154. Artigo Livre!

Realizado por Paulo R Margotto

Os autores detectaram efeitos significativos a longo prazo do tratamento antibiótico de amplo espectro para SEPSE DE INÍCIO PRECOCE (sEONS) e eles acreditam que esses dados sugerem que mais ênfase deve ser colocada na redução do número de neonatos que recebem antibióticos de amplo espectro para sEONS e, se necessário, prescrever preferencialmente penicilina + gentamicina, pois esse regime causa menos efeitos colaterais ecológicos

DECLARAÇÃO DE BEBBY BOGAERT, pesquisadora da Universidade de Edimburgo e um dos autores do estudo

“Ficamos surpresos com a magnitude e a duração dos efeitos dos antibióticos. Isso, provavelmente, ocorre porque o tratamento com esses medicamentos é administrado no momento em que os bebês acabaram de receber os seus primeiros micróbios herdados da mãe e ainda não desenvolveram um microbioma resiliente”

CONEXÃO CÉREBRO-INTESTINO (gut-brain connection in the preterm infant)

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Por Paulo Margotto | 24/12/2021

Palestra proferida por Nicholas Embleton (Inglaterra), ocorrida no Neobrain Brasil Highlights em 6/11/2021, online.

Realizado por Paulo R. Margotto.

Os prematuros estão cada vez mais complexos e temos que reconhecer a nossa capacidade de influenciar os resultados no cérebro por meio de uma melhor aplicação da nutrição. A maior necessidade de energia está no cérebro. O eixo cérebro-intestino influencia as funções intestinais e por sua vez, o intestino também influencia o desenvolvimento do cérebro. A nutrição desempenha um papel importante no desenvolvimento do cérebro desde a concepção até os 3 anos de idade. A prevenção de doença e da tempestade de citocinas é muito enfatizada pelo leite materno da própria mãe, reduzindo a enterocolite necrosante, a sepse, a retinopatia da prematuridade e a displasia broncopulmonar. Somos cheios de micróbios. 80% das células produtoras de anticorpos estão no intestino. Assim, o intestino é a parte mais importante do sistema imunológico. As células microbianas superam as células humanas em 2:1. Temos na verdade 100 vezes mais genes microbianos do que genes humanos. Portanto os humanos podem ser considerados “superorganismo” envolvidos em muitos processos metabólicos e imunológicos. O desenvolvimento humano seria impossível sem os micróbios (juntos esses micróbios pesam mais ou menos 1,5 kg que é o mesmo peso do cérebro!). A evolução humana pode ser pensada como um cabo de guerra em que temos que controlar os micróbios benéficos e excluir os micróbios nocivos. A colonização precoce é o evento chave da vida. Anaeróbios são mais abundantes na vida precoce. E. coli, Bifidobacterias, Bacteroides são espécies pioneiras que mantém o ambiente sustentável e isso é promovido pelo leite humano que afeta, através dos seus componentes, a microbiota do intestino. Isto nos leva a Hipócrates que sempre reconheceu que todas as doenças começam no intestino, o Tubo da Vida. Então, o que é o EIXO Cérebro Intestino? É uma via de sinalização bioquímica e neural bidirecional que afeta vários sistemas (nutrientes e metabólitos e comunidades microbiais do intestino que por meio do sistema nervo entérico manda essa sinalização para o sistema nervoso central que pode afetar aspectos de motilidade, ganho de peso, comportamento, ansiedade, estresse, fome, equilíbrio mediado por peptídeos e hormônios que podem afetar o humor, o comportamento e o estresse. Dados significativos agora em adultos associam estresse, ansiedade e até psicose à composição de micróbios intestinais. Sabemos que nas pessoas que desenvolvem a Doença de Parkinson apresentam 10 anos antes distúrbios intestinais que resultam em constipação. Aqui um breve exemplo do eixo cérebro – intestino quanto ao padrão de sono. Os bebês amamentados ao seio apresentam melhores padrões de sono do que os alimentados com fórmulas para recém-nascidos a termo, devido aos níveis de triptofano no leite materno (a melatonina que regula o sono e sintetizado a partir do triptofano!). Artigo de 2021 (Áustria), publicado há 2 meses, mostra como o desenvolvimento da microbiota intestinal impacta no sistema imune associado ao dano cerebral (o supercrescimento de Klebsiella no intestino é altamente preditivo de dano cerebral e está associado a um tônus imunológico pró-inflamatório). Esses resultados sugerem que o desenvolvimento aberrante do eixo intestino-microbiota-imune-cérebro pode conduzir ou exacerbar lesão cerebral em neonatos extremamente prematuros e representa um alvo promissor para novas estratégias de intervenção. Esses achados sugerem que novas medidas terapêuticas direcionadas ao eixo intestino-microbiota-imune-cérebro podem ter potencial para proteger bebês prematuros da lesão da substância branca cerebral. Portanto, o crescimento do cérebro é rápido, requer alta quantidade de nutrientes, os micróbios são muito importantes no desenvolvimento do cérebro, lesão e reparo. Os componentes funcionais do leite humano são importantes (nunca serão replicados em fórmulas; o leite fresco da própria mãe é preferível ao leite de doadora). Existem várias maneiras de melhorar a saúde do intestino. Esse é um trabalho chave de Equipe. O eixo cérebro intestino terá um maior foco de pesquisa nos próximos 10 anos.

ANTIBIÓTICOS PODEM AFETAR O CÉREBRO: Efeitos da exposição precoce à penicilina no microbioma intestinal e no córtex frontal e na expressão do gene da amígdala

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Por Paulo Margotto | 23/07/2021

Effects of early-life penicillin exposure on the gut microbiome and frontal cortex and amygdala gene expression. AngelinaVolkova, KellyRuggles, AnjeliqueSchulfer, ZhanGao, Stephen D.Ginsberg, Martin J.Blaser.

iScience, online. Available online 15 July 2021.

https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102797

Effects of early-life penicillin exposure on the gut microbiome …

Realizado por Paulo R. Margotto.

Estabelecemos sistemas experimentais para avaliar os efeitos de exposições precoces aos antibióticos sobre a microbiota intestinal e a expressão gênica no cérebro. Este modelo de sistema é altamente relevante para a exposição humana e pode ser desenvolvido em um modelo pré-clínico de distúrbios do neurodesenvolvimento em que o eixo intestino – cérebro é perturbado, levando a efeitos organizacionais que alteram permanentemente a estrutura e função do cérebro. A exposição de camundongos recém-nascidos a baixas doses de penicilina levou a mudanças substanciais na estrutura da população da microbiota intestinal e composição. Alterações transcriptômicas implicam vias perturbadas em distúrbios do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricos. Também havia substanciais efeitos no córtex frontal e na expressão do gene da amígdala por, afetando múltiplas vias subjacentes ao neurodesenvolvimento. Análises informáticas estabeleceram ligações entre populações microbianas intestinais específicas e a expressão no início da vida de genes particularmente afetados. Esses estudos fornecem modelos translacionais para explorar as funções do microbioma intestinal no normal e maturação anormal do sistema nervoso central vulnerável.

“O estudo sugere que a penicilina muda o microbioma, os trilhões de microrganismos benéficos que vivem dentro do nosso corpo, bem como a expressão gênica de áreas cerebrais essenciais para o desenvolvimento da criança”

Martin Blaser adianta que futuras pesquisas deverão determinar se os antibióticos afetam diretamente o desenvolvimento do cérebro ou se as moléculas do microbioma que viajam para o cérebro perturbam a atividade do gene e causam os déficits cognitivos. “Esse estudo é preliminar, mas mostra uma forte correlação entre a alteração do microbioma e mudanças no cérebro que devem ser exploradas mais a fundo.”

Martin Laser, pesquisador da Universidade de Rutgers e autor principal do estudo.

Tratamento bem-sucedido de Infecção por Klebsiella pneumoniae resistente a Pandrogas por ceftazidima-avibactam em um bebê prematuro. Um Relato de Caso

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Por Paulo Margotto | 05/03/2021

Successful Treatment of Pandrug–resistant Klebsiella pneumoniae Infection With Ceftazidime–avibactam in a Preterm Infant: A Case Report.Coskun Y, Atici S.Pediatr Infect Dis J. 2020 Sep;39(9):854-856. doi: 10.1097/INF.0000000000002807.PMID: 32804464. İstanbul, Turkey. E-mail: coskunyesim@yahoo.com. Realizado por Paulo R. Margotto.

Tratamento bem-sucedido de Infecção por Klebsiella pneumoniae resistente a Pandrogas por ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI) em um bebê prematuro (relato de caso). Esses autores turcos identificaram K. pneumoniae resistente a pandrogas como uma infecção do trato urinário nosocomial em um bebê prematuro de 25 dias que nasceu com 27 semanas de gestação. CAZ-AVI foi administrada na dose de 50mg /kg / dose a cada 8 horas devido à idade dos pacientes e a terapia foi concluída em 10 dias totalmente. No terceiro dia de terapia, a cultura de urina estava estéril e o paciente estava clinicamente estável. Como efeito adverso, foi detectado glicosúria que desapareceu após a suspensão do tratamento (poderia ser causada por comprometimento reversível das funções tubulares renais devido ao tratamento)

A exposição neonatal a antibióticos prejudica o crescimento da criança durante os primeiros seis anos de vida por perturbar a colonização microbiana intestinal.

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Por Paulo Margotto | 05/02/2021

Neonatal antibiotic exposure impairs child growth during the first six years of life by perturbing intestinal microbial colonization.

Uzan-Yulzari A, Turta O, Belogolovski A, Ziv O, Kunz C, Perschbacher S, Neuman H, Pasolli E, Oz A, Ben-Amram H, Kumar H, Ollila H, Kaljonen A, Isolauri E, Salminen S, Lagström H, Segata N, Sharon I, Louzoun Y, Ensenauer R, Rautava S, Koren O.Nat Commun. 2021 Jan 26;12(1):443. doi: 10.1038/s41467-020-20495-4.PMID: 33500411. Finlândia, Israel e Alemanha. Realizado por Paulo R. Margotto. Neonatologista Ultrassonografista Cerebral da Maternidade Brasília/ UTI Neonatal do Hospital Santa Lúcia, Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF. www.paulomargotto.com.br ; pmargotto@gmail.com .

Acredita-se que a exposição a antibióticos nos primeiros dias de vida afete vários fatores fisiológicos no aspecto do desenvolvimento neonatal. Aqui, investigamos o impacto do tratamento com antibiótico no período neonatal e na primeira infância no impacto a longo no crescimento da criança em um nascimento não selecionado na coorte de 12.422 crianças nascidas a termo. Encontramos atenuação significativa de peso e ganho de altura durante os primeiros 6 anos de vida após a exposição neonatal a antibióticos em meninos, mas não em meninas, após o ajuste para possíveis fatores de confusão.

Em contraste, o uso de antibióticos após o período neonatal, mas durante os primeiros 6 anos de vida está associado a um índice de massa corporal significativamente maior durante todo o período de estudo em meninos e meninas.

A exposição neonatal a antibióticos é associado a diferenças significativas no microbioma intestinal, particularmente na diminuição da abundância e diversidade de Bifidobactérias fecais até os 2 anos de idade.

Finalmente, demonstramos que o transplante de microbiota fecal de crianças expostas a antibióticos para camundongos machos livres de germes, mas não fêmeas, resultou em prejuízo significativo do crescimento.

Assim, concluímos que a exposição neonatal aos antibióticos está associada a uma perturbação do microbioma intestinal a longo prazo e pode resultar em redução do crescimento em meninos durante os primeiros seis anos de vida, enquanto o uso de antibióticos mais tarde na infância está associada ao aumento do índice de massa corporal.

O crescimento significativamente reduzido foi evidente em meninos que receberam antibióticos empíricos por suspeita de infecção, mas a infecção foi descartada (o comprometimento do crescimento parecia ser um pouco mais pronunciado em neonatos recebendo um curso completo de antibióticos )