Ligadura do Canal Arterial Patente e Resultados (benefício, prejuízo ou viés?) e A Ascensão do Acetaminofeno (Paracetamol) para o tratamento do canal arterial patente. Dany  Weisz  (EUA). 12º Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, online, 21 de outubro de 2020. Reproduzido e Pesquisado por Paulo R. Margotto.

Apresentação: Thalita Ferreira/ Coordenação: Paulo R. Margotto/Marta DR de Moura

Quanto à Ligadura do Canal Arterial, Dany Weisz traz evidências da desmistificação das morbimortalidade descrita associada à ligadura do canal arterial. Um fator de peso nessa indicação é o recém-nascido que não consegue deixar a ventilação mecânica, evidenciando o poder  dessa na decisão da ligadura.  Uma das causas a diminuição da ligadura do canal arterial tem sido devido a nossa capacidade de extubar mais precocemente esses bebês, com aumento da espera do fechamento espontânea e talvez, com maior uso e corticosteroides. Abordagens observacionais para a decisão da ligadura do canal arterial criaram duas fontes de viés no uso da ligadura unicamente como tratamento de resgate após falha do tratamento medicamentoso. Por essa razão temos confundidores de indicação (os bebês mais graves ou aqueles que vão apresentar comorbidades precoces podem mais provavelmente ter recebido a ligadura cirúrgica e viés de seleção (inclusão de bebes tratados de forma medicamentosa que nunca foram candidatos para a ligadura da  persistência canal arterial [PCA] fechada com terapia medicamentosa). Assim considerando esses vieses, permanece a pergunta: embora a ligadura esteja associada a diferentes desfechos é a cirurgia em si ou o bebê? Se não, essas morbidades que surgem antes da ligadura devem ser consideradas em análises multivariadas. Se não, essas morbidades podem introduzir vieses contra o grupo da ligadura. Assim, os bebês com ligadura tiveram mais suporte ventilatório e essa necessidade já existia antes da ligadura. É importante frisar que esses fatos aumentam a incidência de displasia broncopulmonar (DBP) e déficits neurológicos e consequentemente a gravidade da doença pulmonar é pelo fator confundidor que precisa de se ajustado por uma análise multivariável. Na  opinião de Danny Weisz , isso estava faltando em vários estudos anteriores (com   o ajuste e fatores confundidores de indicação) a associação entre a ligadura e a redução da mortalidade é algo bom de mais para ser verdade (odds ratio 0.09 [95% IC, 0.04-0.21]) – assim a ligadura estava associada a 91% de redução na probabilidade de óbito segundo o nosso estudo. Em comentário de Elizabeth E. Foglia e Barbara Schmidth, “não podemos pensar em qualquer terapia que reduz a odds ratio ajustada de morte em 91% nos prematuros extremos”, o que Danny Weisz concordou  (é pouco provável que esse resultado seja verdade). Esse achado de grande redução de mortalidade com a ligadura deva ser devido a um viés e não essa associação tão benéfica assim.  Os pacientes com tratamento medicamentoso provavelmente tiveram alta mortalidade provavelmente devido ao fator confundidor por contra-indicação e do paradigma do tratamento da ligadura como resgate na população pediátrica (são tratados até sobreviverem e elegíveis para a ligadura). No entanto, parece que a ligadura cirúrgica do canal arterial seja benéfica! Uma alternativa à ligadura cirúrgica seria o fechamento com um dispositivo transcateter (percussor amplactzer) com êxito m 96% dos casos, 2% de mortalidade e 8% de efeitos adversos e com menor risco da síndrome pós-ligadura.

Quanto o uso do Paracetamol no fechamento do canal arterial, os estudos mostram semelhante eficácia em relação ao ibuprofeno e indometacina, sem os efeitos colaterais desses, com exceção nos bebês prematuros extremos (menor eficácia com o paracetamol) e com sinalização de que o paracetamol tenha melhor eficácia depois de 14 dias. A administração do paracetamol de forma contínuo deve ser evitada, devido a maiores complicações (dobrou a incidência de DBP). Outro ponto de vista a ser explorado é a possível combinação dos inibidores da COX com o inibidor da POX (paracetamol). Inibindo ambas as regiões da enzima poderia ampliar a eficácia de ambos Essa possibilidade foi explorada em estudos com pequeno número de casos, obtendo o dobro de eficácia com a combinação. Na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF temos usado o paracetamol (oral) quando há falha do ibuprofeno (oral) ou como de primeira linha na presença de contra-indicações do ibuprofeno, como contagem de plaquetas <100.000/mm3, distensão abdominal, suspeita de enterocolite necrosante, sangramento gastrintestinal ativo, oligúria (<1ml/kg/h ou creatinina >1,7 mg% (>48 h de vida), malformação gastrintestinal e renal, em uso de corticosteroide (pelo risco de perfuração intestinal), hiperbilirrubinemia grave e perfurações intestinais.

Dany  Weisz  (EUA). 12º Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, online, 21 de outubro de 2020.

Reproduzido e Pesquisado por Paulo R. Margotto.

Quanto à Ligadura do Canal Arterial, Dany Weisz traz evidências da desmistificação das morbimortalidade descrita associada à ligadura do canal arterial. Um fator de peso nessa indicação é o recém-nascido que não consegue deixar a ventilação mecânica, evidenciando o poder  dessa na decisão da ligadura.  Uma das causas a diminuição da ligadura do canal arterial tem sido devido a nossa capacidade de extubar mais precocemente esses bebês, com aumento da espera do fechamento espontânea e talvez, com maior uso e corticosteroides. Abordagens observacionais para a decisão da ligadura do canal arterial criaram duas fontes de viés no uso da ligadura unicamente como tratamento de resgate após falha do tratamento medicamentoso. Por essa razão temos confundidores de indicação (os bebês mais graves ou aqueles que vão apresentar comorbidades precoces podem mais provavelmente ter recebido a ligadura cirúrgica e viés de seleção (inclusão de bebes tratados de forma medicamentosa que nunca foram candidatos para a ligadura da persistência canal arterial [PCA] fechada com terapia medicamentosa). Assim considerando esses vieses, permanece a pergunta: embora a ligadura esteja associada a diferentes desfechos é a cirurgia em si ou o bebê? Se não, essas morbidades que surgem antes da ligadura devem ser consideradas em análises multivariadas. Se não, essas morbidades podem introduzir vieses contra o grupo da ligadura. Assim, os bebês com ligadura tiveram mais suporte ventilatório e essa necessidade já existia antes da ligadura. É importante frisar que esses fatos aumentam a incidência de displasia broncopulmonar (DBP) e déficits neurológicos e consequentemente a gravidade da doença pulmonar é pelo fator confundidor que precisa de se ajustado por uma análise multivariável. Na  opinião de Danny Weisz , isso estava faltando em vários estudos anteriores (com   o ajuste e fatores confundidores de indicação) a associação entre a ligadura e a redução da mortalidade é algo bom de mais para ser verdade (odds ratio 0.09 [95% IC, 0.04-0.21]) – assim a ligadura estava associada a 91% de redução na probabilidade de óbito segundo o nosso estudo. Em comentário de Elizabeth E. Foglia e Barbara Schmidth, “não podemos pensar em qualquer terapia que reduz a odds ratio ajustada de morte em 91% nos prematuros extremos”, o que Danny Weisz concordou  (é pouco provável que esse resultado seja verdade). Esse achado de grande redução de mortalidade com a ligadura deva ser devido a um viés e não essa associação tão benéfica assim.  Os pacientes com tratamento medicamentoso provavelmente tiveram alta mortalidade provavelmente devido ao fator confundidor por contra-indicação e do paradigma do tratamento da ligadura como resgate na população pediátrica (são tratados até sobreviverem e elegíveis para a ligadura). No entanto, parece que a ligadura cirúrgica do canal arterial seja benéfica! Uma alternativa à ligadura cirúrgica seria o fechamento com um dispositivo transcateter (percussor amplactzer) com êxito m 96% dos casos, 2% de mortalidade e 8% de efeitos adversos e com menor risco da síndrome pós-ligadura.

Quanto o uso do Paracetamol no fechamento do canal arterial, os estudos mostram semelhante eficácia em relação ao ibuprofeno e indometacina, sem os efeitos colaterais desses, com exceção nos bebês prematuros extremos (menor eficácia com o paracetamol) e com sinalização de que o paracetamol tenha melhor eficácia depois de 14 dias. A administração do paracetamol de forma contínuo deve ser evitada, devido a maiores complicações (dobrou a incidência de DBP). Outro ponto de vista a ser explorado é a possível combinação dos inibidores da COX com o inibidor da POX (paracetamol). Inibindo ambas as regiões da enzima poderia ampliar a eficácia de ambos Essa possibilidade foi explorada em estudos com pequeno número de casos, obtendo o dobro de eficácia com a combinação. Na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF temos usado o paracetamol (oral) quando há falha do ibuprofeno (oral) ou como de primeira linha na presença de contra-indicações do ibuprofeno, como contagem de plaquetas <100.000/mm3, distensão abdominal, suspeita de enterocolite necrosante, sangramento gastrintestinal ativo, oligúria (<1ml/kg/h ou creatinina >1,7 mg% (>48 h de vida), malformação gastrintestinal e renal, em uso de corticosteroide (pelo risco de perfuração intestinal), hiperbilirrubinemia grave e perfurações intestinais.

Paulo R. Margotto.

Ao longo de 10 anos da inserção do paracetamol na terapêutica medicamentosa do canal arterial na Neonatologia, foram levantados questionamentos como o link farmacológico entre o paracetamol e fechamento do canal arterial, sobre a sua eficácia nos prematuros extremos, idade pós-natal de melhor eficácia e efeitos colaterais imediatos e a longo prazo.

Foram realizados estudos comparando o paracetamol oral com ibuprofeno oral e indometacina venosa, com resultados similares sem os efeitos colaterais dos inibidores da COX (indometacina, ibuprofeno)

O mecanismo de ação do paracetamol age reduzindo a síntese de prostaglandinas pela inibição da prostaglandina sintetase (PGHS), como ocorre com os antiinflamatório não esteroidais (indometacina, ibuprofeno), mas agindo em um local enzimático diferente, chamado região da peroxidase (POX).

Estudos explicam os menores efeitos colaterais do paracetamol devido ao metabolismo oxidativo lento e produção hepática lenta de metabólitos tóxicos como o N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) e alta taxa de síntese de glutationa (essa conjuga-se com o NAPQI e torna -o  um metabolito renal seguro)

Estudos mais recentes tem demonstrado possível menor efeito sobre os prematuro extremos e melhor eficácia após 14 dias e vida, devendo ser comprovado com maior número de pacientes.

Considerar sempre o uso intermitente do Paracetamol (o uso de forma contínua associou-se com maiores morbidades, como aumento significativo da Displasia broncopulmonar (de 26% para 54%, além do aumento da enterocolite necrosante, aumento do tempo de ventilação não invasiva, necessidade de um segundo e terceiro curso e maior necessidade de ligadura cirúrgica).

 Outro ponto de vista a ser explorado é a possível combinação dos inibidores da COX com o inibidor da POX (paracetamol). Inibindo ambas as regiões da enzima poderia ampliar a eficácia de ambos Essa possibilidade foi explorada em estudos com pequeno número de casos, obtendo o dobro de eficácia com a combinação.

Na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF temos usado o paracetamol (oral) quando há falha do ibuprofeno (oral) ou como de primeira linha na presença de contra-indicações do ibuprofeno como contagem de plaquetas <100.000/mm3,        distensão abdominal, com intolerância à dieta (suspeita de enterocolite necrosante),         sangramento gastrintestinal ativo, oligúria (<1ml/kg/h ou creatinina >1,7 mg% (>48 h de vida), malformação gastrintestinal e renal, em uso de corticosteróide (pelo risco de perfuração intestinal), hiperbilirrubinemia grave e perfurações intestinais.

Informações a serem publicadas em 2021, do Reino Unido, 82% dos neonatologistas usam o paracetamol no fechamento do canal arterial, sendo a maioria, usando como segunda linha na dose de 15 mg / kg / dose 6 horas por 3 dias.